CHIMICA FARMACEUTICA AVANZATA - R.S.F.

Il corso si propone di fornire allo studente le conoscenze sulle principali classi di farmaci che interagiscono con i recettori dei neurotrasmettitori, con i recettori intracellulari, con gli enzimi e con i canali ionici. In particolare, a completamento del corso lo studente avrà le conoscenze fondamentali riguardo alla progettazione, al meccanismo d’azione a livello molecolare, alle relazioni struttura-attività biologica e al destino metabolico dei principi attivi. All’interno del corso verranno presentati e discussi anche alcuni esempi di realizzazione industriale di molecole di interesse farmaceutico.

Le attività del corso sono costituite da lezioni frontali e studi di casi in aula. Allo studente è richiesto di partecipare attivamente alla discussione sugli argomenti esposti e in particolare agli studi di casi.

Conoscenze di Chimica Organica I, Biochimica, Chimica Farmaceutica I, Analisi Correlative Struttura-Attività.

La frequenza è obbligatoria (almeno al 70 % delle lezioni), in rispetto delle norme del Regolamento didattico d’Ateneo e del Corso di Studio.

Parte generale

Definizione di farmaco. Recettori come targets dei farmaci. Recettore: definizione e caratteristiche. Classificazione dei recettori. Recettori di membrana: accoppiati a proteine G; ionotropici; ad attività chinasica. Recettori intracellulari. Definizione di agonista, agonista parziale antagonista, agonista inverso. Tipologia dei legami coinvolti e ruolo della stereochimica nella formazione del complesso farmaco-recettore. Interazione tra sito recettoriale e ligando. Studio di un Caso 1: Interazioni tra Carazololo e recettore beta₂-adrenergico (D. M. Rosenbaum et al. Science, 318, 1266, 2007). Studio di un Caso 2: Meccanismo di binding tra Alprenololo e recettore beta₂-adrenergico (R. O. Dror et al., PNAS, 108, 13118, 2011). Enzimi come targets dei farmaci. Studio di un Caso 3: Interazioni tra Atorvastatina e HMG-CoA reduttasi (E. S. Istvan, J Deisenhofer, Science, 292, 1160, 2001). Off targets: canali K⁺ hERG. Metabolismo dei farmaci: ruolo delle diverse isoforme del citocromo P450.

Parte sistematica

Agenti attivi sul sistema colinergico. Il sistema nervoso parasimpatico. Struttura, biosintesi e metabolismo dell’acetilcolina (ACh). Classificazione dei recettori colinergici, loro distribuzione tissutale e meccanismo di trasduzione del segnale. Interazione tra ACh e sito di legame recettoriale. Studio di un Caso 4: Struttura del recettore muscarinico M₂ legato ad un antagonista (K. Haga et al. Nature, 482, 547, 2012). Acetilcolina: struttura, conformazioni, SAR. Agonisti muscarinici: Metacolina, Carbacolo, Betanecolo, Pilocarpina, Arecolina, Ossotremorina. Antagonisti muscarinici, Atropina e Scopolamina, SAR antagonisti. Ipratropio bromuro, Benztropina, Propantelina bromuro, QNB, Triesfenidile, Pirenzepina, Solifenacina. Studio di un Caso 5: Struttura del recettore a4b2 nicotinico (C. L. Morales-Perez et al. Nature, 538, 411, 2016). Agonisti nicotinici: Nicotina, Epibatidina, Vareneclina. Antagonisti nicotinici: bloccanti neuromuscolari. Decametonio, Succinilcolina, Tubocurarina, Pancuronio, Vecuronio, Rocuronio, Atracurio, Cisacurio, Mivacurio. Acetilcolinesterasi, sito attivo e meccanismo d’idrolisi. Inibitori reversibili dell’Acetilcolinesterasi. Fisostigmina, Neostigmina, Piridostigmina, Edrofonio. Tacrina, Rivastigmina, Donezepil, Galantamina. Metabolismo del Donezepil, Composti organofosforici e inibizione irreversibile dell’Acetilcolinesterasi. Ecotiopato. Pralidossima ioduro.

Agenti attivi sul sistema adrenergico. Il sistema nervoso simpatico. Struttura, biosintesi e metabolismo della noradrenalina (NE). Classificazione dei recettori adrenergici, loro distribuzione tissutale e meccanismo di trasduzione del segnale. Interazione tra NE e sito di legame recettoriale. Agonisti adrenergici a struttura feniletilamminica: selettività d’azione recettoriale, SAR e usi terapeutici. Fenilefrina, Isoproterenolo, Terbutalina, Dobutamina, Salbutamolo, Arformeterolo Salmeterolo, Indocaterolo. Sintesi del Salbutamolo. Agonisti alfa₁-adrenergici a struttura arilimidazolinica: Nafazolina, Xilometazolina, Oximetazolina. Agonisti alfa₂-adrenergici: Clonidina. Antagonisti adrenergici: selettività d’azione recettoriale, SAR e usi terapeutici. Antagonisti alfa₁-adrenergici: Prazosina, Terazosina, Doxazosina, Tamsulosina, Silodosina. Antagonisti alfa/beta adrenergici: Labetalolo, Carvedilolo. Antagonisti beta-adrenergici, SAR. Propranololo, Pindololo, Timololo, Nadololo. Antagonisti beta₁-adrenergici selettivi: Practololo, Acebutololo, Atenololo, Metoprololo, Betaxololo, Esmololo. Sintesi dei derivati arilossipropanolamminici. Altri farmaci che influenzano la trasmissione adrenergica: alfa-Metiltirosina, alfa-Metildopa.

Agenti attivi sui recettori istaminergici. Farmaci antiallergici e antigastrolesivi. Allergie e loro mediatori, biosintesi e metabolismo dell'Istamina, tautomeri dell'istamina, derivati metilati dell’istamina. Recettori istaminergici e loro classificazione. Studio di un Caso 6: Struttura del recettore istaminergico H₁ in complesso con doxepina (T. Shimamura et al. Nature, 475, 65, 2011). Antagonisti H₁ di prima generazione: derivati etanolamminici, derivati etilendiamminici, derivati propilamminici, derivati piperazinici, derivati triciclici. Antagonisti H₁ di seconda generazione: Cetirizina, Levocetirizina sviluppo della Terfenadina, Fexofenadina, Loratidina, Desloratidina, Acrivastina. Sintesi della Fexofenadina

Ulcera peptica, secrezione acida gastrica, ruolo dell’Helicobacter pylori. Istamina e recettori H₂. Antagonisti H₂, scoperta della Cimetidina: 4-metilistamina, N-guanilistamina, Burinamide, Metiamide, sintesi della Cimetidina e SAR, Ranitidina, Famotidina, Nizatidina, Roxatidina.

Inibitori della pompa protonica: meccanismo d’azione, metabolismo e sintesi dell’Omeprazolo; Pantoprazolo, Lansoprazolo, Rabeprazolo, Esomeprazolo.

Farmaci antinfiammatori non steroidei. Mediatori pro-infiammatori e pro-risolutivi. Biosintesi dei prostanoidi e dei leucotrieni. Struttura della PGH₂ sintasi (Cicloossigenasi, COX) e siti catalitici cicloossigenasico e perossidasico. Isoforme della PGH₂ sintasi: COX₁ e COX₂ e differenze nei loro siti catalitici. Meccanismi di inibizione delle COX. Tossicità dei FANS e selettività nell’inibizione delle COX. Classi strutturali dei FANS e principali SAR per ciascuna classe. Salicilati: Acido Acetilsalicilico (ASA), Diflunisal. Meccanismo d’azione e metabolismo dell’ASA. Sintesi dell’ASA. Acidi aril/eteroarilacetici: Indometacina, Sulindac, Tolmetina, Zomepirac, Ketorolac, Etodolac, Diclofenac. Acidi aril/eteroarilproprionici: Ibuprofene, configurazione al centro chirale e matabolismo, Flurbiprofene, Ketoprofene, Naprossene, Nabumetone e sua attivazione metabolica. Sintesi dell’Ibuprofene. Acidi antranilici: Acido Mefenamico, Acido Flufenamico, Acido Meclofenamico. Nimesulide. Ossicami: Pirossicam, Isossicam, Tenossicam, Lornoxicam Melossicam, Sudoxicam. Metabolismo di Meloxicam e Sudoxicam. Paracetamolo: meccanismo d’azione e metabolismo. COXib: struttura generale e meccanismo d’azione, Celecoxib, Eterocoxib, Rofecoxib, Valdecoxib, Lumiracoxib.

Farmaci per la terapia del Parkinson. Generalità sulla malattia di Parkinson (MP) e sui circuiti neuronali coinvolti. Biosintesi e catabolismo della Dopamina. Classi di farmaci in uso terapeutico per la MP. Levodopa e Melevodopa. Inibitori periferici della DOPA decarbossilasi: Carbidopa e Benserazide. Inibitori della COMT: Entacapone e Tolcapone. Inibitori irreversibili della MAO-B: Selegilina e Rasagilina e importanza della porzione N-propargilica. Agonisti dopaminergici: derivati semisintetici degli alcaloidi della Segale cornuta, Bromicriptina, Pergolide, Cabergolina. Apomorfina, Ripinirolo e Rotigotina. Antagonisti colinergici: Benztropina Triesifenidile, Prociclidina.

Farmaci ansiolitici. Sistema recettoriale GABAergico, biosintesi e catabolismo del GABA. Recettore GABA_A: struttura e siti di binding del GABA, delle Benzodiazepine (BDZ), dei Barbiturici. Benzodiazepine: scoperta del Clordiazepossido e del Diazepam. Sintesi del Clordiazepossido. SAR delle BDZ, azioni farmacologiche e classificazione delle BDZ in base alla durata d’azione. Triazolam, Alprazolam, Lorazepam, Ossazepam, Clorazepato di potassio, Diazepam, Nitrazepam. Antagonisti per il sito delle BDZ: Flumazenil. Metabolismo delle BDZ. Sintesi del Diazepam e del Triazolam.

Farmaci Zeta: Zopiclone, Zolpidem, Zaleplon.

Farmaci antipsicotici. Generalità sui disordini psicotici. Sintomatologia e ipotesi pato-fisiologiche (dopaminergica, serotoninergica, glutamatergica) della schizofrenia. Classificazione dei farmaci antipsicotici, struttura e SAR delle principali classi chimiche. Antipsicotici tipici o di prima generazione. Derivati fenotiazinici: Scoperta della Clorpromazina, Trifluoperazina, Perfenazina, Flufenazina. Modificazioni strutturali e metabolismo. Long-Acting- Injectable- Antipsychotics (LAIAs): Perfenazina enantato, Flufenazina decanoato. Derivati tioxantenici: struttura, isomeria geometrica, SAR. Clorprotissene, Tiotissene. Derivati butirrofenonici: struttura , SAR. Aloperidolo, Droperidolo, Pimozide. Derivati benzammidici: scoperta della Sulpiride a partire dalla Metoclopramide, Amisulpiride. Farmaci antipsicotici atipici o di seconda generazione: meccanismo d’azione, vantaggi nei confronti dei tipici, effetti collaterali. Clozapina, Olanzapina, Quetiapina, Risperidone, Paliperidone, Ziprasidone, Aripiprazolo. Metabolismo dell’Olanzapina.

Farmaci antidepressivi. Generalità sulla depressione, sintomatologia e ipotesi pato-fisiologiche. Principali classi dei farmaci antidepressivi in uso terapeutico. Inibitori delle monoamminossidasi (IMAO): Fenelzina, Tranilcipromina, Moclobemide. Antidepressivi triciclici (TCA): Struttura, conformazione, meccanismo d’azione, SAR. Imipramina, Desimipramina, Clomipramina, Amitriptilina, Nortriptilina, Dotiepina. Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI): Fluoxetina e suo metabolismo, Sertralina, Paroxetina, Fluvoxamina, Citalopram, Escitalopram Motivi strutturali comuni agli SSRI. Sintesi della Fluoxetina. Inibitori duali della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI): Venlafaxina, Duloxetina, metabolismo della Duloxetina. Inibitori della ricaptazione della noradrenalina (NARI): Reboxetina, Bupropione, metabolismo del Bupropione. Antagonisti del recettore a₂-AR: Mirtazapina. Trazodone.

Analgesici oppioidi. Oppio e dei suoi alcaloidi, cenni storici. Morfina, struttura, conformazione e configurazione dei centri chirali. Codeina, metabolismo di Morfina e Codeina. Modifiche strutturali sulla Morfina: Normorfina, Diacetilmorfina, 6-Acetilmorfina, Ossimorfina, Idrocodone, Ossicodone; influenza sull’attività farmacologica del sostituente sull’atomo di azoto piperidinico: N-Fenetilmorfina, Nalorfina, Naloxone e Naltrexone. SAR per gli oppioidi multiciclici (4,5-epossimorfinani). Generalità sui recettori oppioidi, loro classificazione e localizzazione. Peptidi oppioidi endogeni: Encefaline, Endorfine, Dinorfine. Struttura della Met-encefalina e Leu-encefalina. Nocicettina ed Endomorfine. Selettività dei peptidi oppioidi per le diverse sottoclassi recettoriali. Message-Address Concept. Studio di un Caso 7: Struttura del recettore oppioide MOP in complesso con un antagonista morfinanico (A. Manglik et al., Nature, 485, 321, 2012). Irrigidimento della struttura della Morfina: Orvinoli. Etorfina, Diprenorfina, Buprenorfina. Sintesi dei derivati orvinolici dalla Tebaina. Semplificazione della struttura della Morfina. Derivati morfinanici: Levorfanolo, Levallorfano, Destrometorfano come antitussivo. Derivati benzomorfanici: Metazocina, Fenazocina, Pentazocina. Derivati 4-fenilpiperidinici: Meperidina, Chetobemidone, SAR. Derivati 4-anilinopiperidinici: Fentanil, Sufentanil, Alfentanil, Remifentanil. Derivati difenilpropilamminici: Metadone, metabolismo del Metadone. Oppioidi ad azione duale: Tramadolo, Tapentadolo. Oppiodi come antidiarroici: Loperamide, Difenossilato. Naltrindolo e sviluppo di ligandi bivalenti per i recettori oppiodi: MDAN-21.

Farmaci antipertensivi. Aspetti fisiopatologici e trattamento farmacologico dell’ipertensione. Farmaci attivi sul sistema renina-angiotensina. Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori): struttura generale, SAR, indicazioni terapeutiche. Captopril, Enalapril, Lisinopril, Fosinopril, Ramipril, Delapril, Zofenopril, Quinapril, Benazepril. Sintesi dell’Enalapril. Antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (Sartani): struttura generale, SAR, indicazioni terapeutiche. Sviluppo del Losartan, Valsartan, Irbesartan, Candersartan, Telmisartan, Olmesartan. Inibitori della renina: Aliskiren.

Organizzazione strutturale e classificazione dei canali del calcio. Calcio antagonisti: Diltiazem, Verapamil; Diidropiridine: struttura generale, SAR, indicazioni terapeutiche. Nifedipina, Felodipina, Isradipina, Nitrendipina, Amlodipina, Nicardipina, Lacidipina, Lercanidipina, Manidipina, Nisoldipina. Sintesi della Nifedipina.

Beta-Bloccanti e alfa₁-Antagonisti: struttura generale, SAR, indicazioni terapeutiche (vedi capitolo Agenti attivi sul sistema adrenergico).

Antagonisti dei recettori per l’Endotelina: Bosentan, Ambrisentan.

Farmaci diuretici. Inibitori dell’anidrasi carbonica: Acetazolamide, Diclofenamide. Diuretici tiazidici: struttura generale e SAR. Clorotiazide, Idroclortiazide, Ciclotiazide, Meticlotiazide. Clortalidone, Clopamide, Indapamide. Diuretici ad azione diuretica maggiore: Acido etacrinico, Furosemide, Torasemide. Diuretici risparmiatori di potassio: Triamterene, Amiloride, Spironolattone, Canrenone, Eplerenone.

Farmaci ipolipidemizzanti. Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Meccanismo d’azione, struttura generale, SAR: Mevastatina, Lovastatina, Simvastatina, Atorvastatina, Fluvastatina, Rosuvastatina, Pitavastatina. Agonisti del PPAR-alfa: struttura e meccanismo d’azione. Clofibrato, Fenofibrato, Gemfibrozil.

1. G.L. PATRICK, Chimica Farmaceutica, III Edizione italiana, EdiSES, Napoli, 2015
2. T.L. LEMKE et al., Foye's L'essenziale, Principi di Chimica Farmaceutica, I Edizione italiana, Piccin, Padova, 2017.
3. A. GASCO, F. GUALTIERI, C. MELCHIORRE, Chimica Farmaceutica, CEA, Milano, 2015
4. J. M. BEALE, J. H. BLOCK, Wilson & Gisvold - Chimica farmaceutica, I Edizione italiana, CEA, Milano, 2014.
5. D.A. WILLIAMS, T.L. LEMKE, Foye's Principi di Chimica Farmaceutica, VI Edizione italiana, Piccin, Padova, 2014.
6. Appunti e diapositive di lezione.

La verifica dell'apprendimento è costituita da una prova scritta comprendente domande a risposta multipla e domande a risposta aperta.

La prova è finalizzata a valutare il livello di conoscenza dei concetti base della Chimica farmaceutica, degli aspetti fondamentali riguardanti la progettazione, la sintesi, i meccanismi d'azione a livello molecolare e le relazioni struttura-attività (SAR) delle classi di farmaci illustrate durante il corso.

Esempi di domande a risposta aperta:

• Nel sito catalitico dell’Acetilcolinesterasi, quali sono gli amminoacidi coinvolti nell’idrolisi dell’Acetilcolina? Illustrarne il meccanismo;
• Scrivere la formula di struttura della Morfina indicandone i centri chirali e le relative configurazioni (R o S);
• Scrivere la struttura generale delle benzodiazepine e descriverne le principali SAR.

Esenpi di domande a risposta multipla: