CHIMICA FARMACEUTICA AVANZATA - R.S.F.

Il corso si propone di fornire allo studente le conoscenze sulle principali classi di farmaci che interagiscono con i recettori dei neurotrasmettitori, con i recettori intracellulari, con gli enzimi e con i canali ionici. In particolare, a completamento del corso lo studente avrà le competenze fondamentali riguardo alla progettazione, al meccanismo d’azione a livello molecolare, alle relazioni struttura-attività biologica e al destino metabolico dei principi attivi. All’interno del corso verranno presentati e discussi anche alcuni esempi di realizzazione industriale di molecole di interesse farmaceutico.

Conoscenze di Chimica Organica, Biochimica, Chimica Farmaceutica I, Analisi Correlative Struttura-Attività.

Obbligatoria (almeno al 70 % delle lezioni), in rispetto delle norme del Regolamento didattico d’Ateneo e del Corso di Studio.

Parte generale

Definizione di farmaco. Recettori come targets dei farmaci. Recettore: definizione e caratteristiche. Classificazione dei recettori. Recettori di membrana: accoppiati a proteine G; ionotropici; ad attività chinasica. Recettori intracellulari. Definizione di agonista, agonista parziale antagonista, agonista inverso. Tipologia dei legami coinvolti e ruolo della stereochimica nella formazione del complesso farmaco-recettore. Interazione tra sito recettoriale e ligando. Studio di un Caso 1: Interazioni tra Carazololo e recettore b₂-adrenergico (D. M. Rosenbaum et al. Science, 318, 1266, 2007). Studio di un Caso 2: Meccanismo di binding tra Alprenololo e recettore beta₂-adrenergico (R. O. Dror et al., PNAS, 108, 13118, 2011). Enzimi come targets dei farmaci. Studio di un Caso 3: Interazioni tra Atorvastatina e HMG-CoA reduttasi (E. S. Istvan, J Deisenhofer, Science, 292, 1160, 2001). Off targets: canali K⁺ hERG. Metabolismo dei farmaci: ruolo delle diverse isoforme del citocromo P450.

Parte sistematica

Agenti attivi sul sistema colinergico. Il sistema nervoso parasimpatico. Struttura, biosintesi e metabolismo dell’acetilcolina (ACh). Classificazione dei recettori colinergici, loro distribuzione tissutale e meccanismo di trasduzione del segnale. Interazione tra ACh e sito di legame recettoriale. Studio di un Caso 4: Struttura del recettore muscarinico M₂ legato ad un antagonista (K. Haga et al. Nature, 482, 547, 2012). Acetilcolina: struttura, conformazioni, SAR. Agonisti muscarinici: Metacolina, Carbacolo, Betanecolo, Pilocarpina, Arecolina, Ossotremorina. Antagonisti muscarinici, Atropina e Scopolamina, SAR antagonisti. Ipratropio bromuro, Benztropina, Propantelina bromuro, QNB, Triesfenidile, Pirenzepina, Solifenacina. Studio di un Caso 5: Struttura del recettore a4b2 nicotinico (C. L. Morales-Perez et al. Nature, 538, 411, 2016). Agonisti nicotinici: Nicotina, Epibatidina, Vareneclina. Antagonisti nicotinici: bloccanti neuromuscolari. Decametonio, Succinilcolina, Tubocurarina, Pancuronio, Vecuronio, Rocuronio, Atracurio, Cisacurio, Mivacurio. Acetilcolinesterasi, sito attivo e meccanismo d’idrolisi. Inibitori reversibili dell’Acetilcolinesterasi. Fisostigmina, Neostigmina, Piridostigmina, Edrofonio. Tacrina, Rivastigmina, Donezepil, Galantamina. Metabolismo del Donezepil, Composti organofosforici e inibizione irreversibile dell’Acetilcolinesterasi. Ecotiopato. Pralidossima ioduro.

Agenti attivi sul sistema adrenergico. Il sistema nervoso simpatico. Struttura, biosintesi e metabolismo della noradrenalina (NE). Classificazione dei recettori adrenergici, loro distribuzione tissutale e meccanismo di trasduzione del segnale. Interazione tra NE e sito di legame recettoriale. Agonisti adrenergici a struttura feniletilamminica: selettività d’azione recettoriale, SAR e usi terapeutici. Fenilefrina, Isoproterenolo, Terbutalina, Dobutamina, Salbutamolo, Arformeterolo Salmeterolo, Indocaterolo. Sintesi del Salbutamolo. Agonisti alfa1-adrenergici a struttura arilimidazolinica: Nafazolina, Xilometazolina, Oximetazolina. Agonisti alfa2-adrenergici: Clonidina. Antagonisti adrenergici: selettività d’azione recettoriale, SAR e usi terapeutici. Antagonisti alfa1-adrenergici: Prazosina, Terazosina, Doxazosina, Tamsulosina, Silodosina. Antagonisti alfa/beta adrenergici: Labetalolo, Carvedilolo. Antagonisti beta-adrenergici, SAR. Propranololo, Pindololo, Timololo, Nadololo. Antagonisti beta₁-adrenergici selettivi: Practololo, Acebutololo, Atenololo, Metoprololo, Betaxololo, Esmololo. Sintesi dei derivati arilossipropanolamminici. Altri farmaci che influenzano la trasmissione adrenergica: alfa-Metiltirosina, alfa-Metildopa.

Agenti attivi sui recettori istaminergici. Farmaci antiallergici e antigastrolesivi. Allergie e loro mediatori, biosintesi e metabolismo dell'Istamina, tautomeri dell'istamina, derivati metilati dell’istamina. Recettori istaminergici e loro classificazione. Studio di un Caso 6: Struttura del recettore istaminergico H₁ in complesso con doxepina (T. Shimamura et al. Nature, 475, 65, 2011). Antagonisti H₁ di prima generazione: derivati etanolamminici, derivati etilendiamminici, derivati propilamminici, derivati piperazinici, derivati triciclici. Antagonisti H₁ di seconda generazione: Cetirizina, Levocetirizina sviluppo della Terfenadina, Fexofenadina, Loratidina, Desloratidina, Acrivastina. Sintesi della Fexofenadina

Ulcera peptica, secrezione acida gastrica, ruolo dell’Helicobacter pylori. Istamina e recettori H₂. Antagonisti H₂, scoperta della Cimetidina: 4-metilistamina, N-guanilistamina, Burinamide, Metiamide, sintesi della Cimetidina e SAR, Ranitidina, Famotidina, Nizatidina, Roxatidina.

Inibitori della pompa protonica: meccanismo d’azione, metabolismo e sintesi dell’Omeprazolo, Pantoprazolo, Lansoprazolo, Rabeprazolo, Esomeprazolo.

Farmaci antinfiammatori non steroidei.

Farmaci per la terapia del Parkinson

Farmaci ansiolitici, sedativi, ipnotici.

Farmaci anticonvulsivanti

Farmaci antipsicotici

Farmaci antidepressivi

Analgesici oppioidi

Farmaci attivi sul sistema cardiovascolare. Farmaci per il trattamento dell’insufficienza cardiaca. Antiaritmici. Antianginosi. Antiipertensivi. Antitrombotici.

Farmaci diuretici

Farmaci ipolipidemizzanti

Farmaci per il trattamento del diabete

N.B. Gli argomenti elencati nella parte sistematica verranno via via descritti in dettaglio, contemporaneamente al loro trattamento nel corso delle lezioni frontali.

1. G.L. PATRICK, Chimica Farmaceutica, III Edizione italiana, EdiSES, Napoli, 2015
2. T.L. LEMKE et al., Foye's L'essenziale, Principi di Chimica Farmaceutica, I Edizione italiana, Piccin, Padova, 2017.
3. A. GASCO, F. GUALTIERI, C. MELCHIORRE, Chimica Farmaceutica, CEA, Milano, 2015
4. J. M. BEALE, J. H. BLOCK, Wilson & Gisvold - Chimica farmaceutica, I Edizione italiana, CEA, Milano, 2014.
5. D.A. WILLIAMS, T.L. LEMKE, Foye's Principi di Chimica Farmaceutica, VI Edizione italiana, Piccin, Padova, 2014.
6. Appunti e diapositive di lezione.

La verifica dell'apprendimento è costituita da una prova scritta comprendente domande a risposta multipla e domande a risposta aperta.

La prova è finalizzata a valutare il livello di conoscenza dei concetti base della Chimica farmaceutica, degli aspetti fondamentali riguardanti la progettazione, la sintesi, i meccanismi d'azione a livello molecolare e le relazioni struttura-attività (SAR) delle classi di farmaci illustrate durante il cors

Esempi di domande a risposta aperta:

• Nel sito catalitico dell’Acetilcolinesterasi, quali sono gli amminoacidi coinvolti nell’idrolisi dell’Acetilcolina? Illustrarne il meccanismo;
• Scrivere la formula di struttura della Morfina indicandone i centri chirali e le relative configurazioni (R o S);
• Scrivere la struttura generale delle benzodiazepine e descriverne le principali SAR.

Esenpi di domande a risposta multipla: