LABORATORIO DI PREPARAZIONE ESTRATTIVA E SINTETICA DEI FARMACI M - Z

Al termine del corso lo studente sarà in grado di:

Conoscenza e comprensione

Descrivere i principi generali dell'analisi retrosintetica e i concetti di disconnessione, sintone ed equivalente sintetico; riconoscere i gruppi funzionali e le principali classi di reazioni impiegate nella sintesi di farmaci di origine sintetica e semisintetica; descrivere le tecniche di base di laboratorio (vetreria, filtrazione, estrazione, cromatografia) utilizzate nella preparazione, purificazione e identificazione di composti organici (verificato tramite prova scritta e colloquio orale).

Capacità di applicare conoscenza e comprensione

Applicare l'analisi retrosintetica per esaminare una molecola organica anche mai incontrata in precedenza e definire una strategia sintetica appropriata per la sua preparazione; eseguire in laboratorio la sintesi di composti organici a potenziale o nota attività farmacologica e utilizzare le principali tecniche di base di laboratorio (vetreria, filtrazione, estrazione, cromatografia) per la purificazione, l'identificazione e la caratterizzazione dei prodotti ottenuti (verificato tramite prova scritta con esercizi di analisi retrosintetica e attività pratica di laboratorio).

Autonomia di giudizio

Valutare criticamente strategie sintetiche alternative per una stessa molecola bersaglio, individuando quella più efficiente in termini di numero di passaggi, fattibilità sperimentale e coerenza delle disconnessioni retrosintetiche (verificato tramite prova scritta e colloquio orale).

Abilità comunicative

Esporre e argomentare, con linguaggio tecnico appropriato, le scelte metodologiche adottate nella progettazione di una sintesi (verificato tramite colloquio orale).

Capacità di apprendimento

Acquisire un metodo di lavoro che consenta di reperire autonomamente la letteratura scientifica necessaria alla progettazione di nuove vie sintetiche e di aggiornare le proprie competenze in ambito di sintesi organica farmaceutica.

• Lezioni frontali 28 ore
• Esercitazioni di laboratorio 30 ore

Qualora l'insegnamento venisse impartito in modalità mista o a distanza potranno essere introdotte le necessarie variazioni rispetto a quanto dichiarato in precedenza, al fine di rispettare il programma previsto e riportato nel syllabus.

Informazioni per studenti con disabilità e/o DSA: A garanzia di pari opportunità e nel rispetto delle leggi vigenti, gli studenti interessati possono chiedere un colloquio personale in modo da programmare eventuali misure compensative e/o dispensative, in base agli obiettivi didattici ed alle specifiche esigenze. È possibile rivolgersi anche al docente referente CInAP (Centro per l’integrazione Attiva e Partecipata - Servizi per le Disabilità e/o i DSA) del nostro Dipartimento, prof.ssa Santina Chiechio.

Gli studenti possono utilizzare l’IA come strumento di supporto allo studio, nel rispetto della normativa vigente, ivi inclusa quella in materia di diritto d’autore e di utilizzo delle opere dell’ingegno come descritto nel punto 5.1 delle linee guida (https://www.unict.it/it/ateneo/cidia-centro-l%E2%80%99informatica-la-digitalizzazione-e-l%E2%80%99intelligenza-artificiale).

Superamento e/o una buona conoscenza dei seguenti corsi: Chimica Generale ed inorganica, Chimica organica 1 e 2, Metodi fisici in chimica organica, Chimica analitica, Chimica farmaceutica e tossicologica, Laboratorio di analisi dei Farmaci, Fisica, Informatica e Matematica.

Propedeuticità: Analisi farmaceutica e nutraceuticoalimentare 2, Chimica farmaceutica e tossicologica 1.

Frequenza obbligatoria secondo le norme del regolamento didattico del CdS in CTF come riportato nel link: http://www.dsf.unict.it/corsi/lm-13_ctf/regolamento-didattico

Modulo 1 — Tecniche di base di laboratorio di sintesi ed estrazione/purificazione

• Sicurezza in laboratorio e gestione/smaltimento dei rifiuti chimici (contenitori, codici CER).
  
• Vetreria di laboratorio: tipologie di vetro (sodico-calcico, borosilicato), giunti smerigliati conici e a sfera, manutenzione e lubrificazione.
• Principale vetreria da laboratorio: palloni di reazione, imbuto gocciolatore, imbuto separatore, refrigeranti (a canna dritta di Liebig, a bolle di Allihn, a serpentina di Dimroth), becher, beute (anche da vuoto).
• Tecniche di filtrazione: per gravità (con imbuto e pipette Pasteur), sottovuoto (imbuto Büchner e Hirsch), uso di filter aid (terra diatomacea).
• Agitazione delle miscele di reazione: agitazione meccanica e magnetica, criteri di scelta.
• Controllo della temperatura di reazione: riscaldamento indiretto (bagni ad olio), bagni di raffreddamento (acqua/ghiaccio, miscele saline, ghiaccio secco, azoto liquido).
• Reazioni condotte in ambiente inerte.
• Il rotavapor: principio di funzionamento, relazione tra pressione, temperatura di ebollizione e resa di evaporazione.
• Risorse bibliografiche per la ricerca chimica (banche dati di letteratura scientifica e brevettuale).
• Pompe da vuoto: parametri caratteristici (portata, pressione minima), pompe a membrana, pompe rotative a palette, pompe scroll; unità di misura della pressione.
• Estrazione con solvente: teoria (coefficiente/costante di ripartizione), criteri di scelta del solvente (efficienza, selettività, volatilità, immiscibilità), miscibilità e densità dei solventi, uso di agenti essiccanti.
• Estrazione acido-base di composti organici acidi, basici e anfoteri: diagrammi pC-pH e di distribuzione, effetto del pH sulla resa di estrazione, schema operativo a step successivi di estrazione selettiva.
• Gestione delle emulsioni in fase di estrazione ed esecuzione pratica dell'estrazione con imbuto separatore.
• Cromatografia: teoria generale (fase stazionaria/mobile), meccanismi di adsorbimento e di ripartizione, interazioni analita-adsorbente (polari, non polari, ioniche).
• Cromatografia su strato sottile (TLC): esecuzione pratica, fattore di ritenzione (Rf), tecniche di visualizzazione (UV, vapori di iodio).
• Cromatografia su colonna classica e cromatografia flash: impaccamento, caricamento del campione, tipologie di eluizione (isocratica e a gradiente), analisi e raccolta delle frazioni.
• Cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC): strumentazione (pompe, sistemi di iniezione, colonne, rivelatori UV-Vis e DAD), teoria della velocità (percorsi multipli, diffusione longitudinale, trasferimento di massa), sistemi di eluizione isocratica e a gradiente. HPLC preparativo.

Modulo 2 — Analisi retrosintetica e sintesi di molecole ad attività farmacologica

• Sintesi di composti aromatici: sostituzione elettrofila aromatica, reazione di Sandmeyer, reazioni di Sommelet e di Blanc.
• Strategie generali di analisi retrosintetica: ordine delle disconnessioni, interconversione di gruppi funzionali (FGI), sostituzione nucleofila aromatica (SNAr).
• Disconnessioni C–X di un gruppo funzionale, con esempi applicativi su molecole di interesse farmaceutico (es. propanil, paracetamolo, cyclomethycaine, ebastina).
• Disconnessioni C–X con due gruppi funzionali (1,1-diX, 1,2-diX, 1,3-diX), con retrosintesi e sintesi di farmaci quali oxybuprocaina, captodiamina, methylephedrine, ephedrine, ciclometicaina, salbutamolo.
• Preparazione delle ammine primarie, secondarie e terziarie; reazione di Eschweiler–Clarke; retrosintesi e sintesi della venlafaxina.
• Gruppi protettori per chetoni e aldeidi, alcoli (eteri THP, silil eteri), ammine (Boc, Cbz) e acidi carbossilici (esteri).
• Disconnessioni C–C: alcoli tramite reattivi organometallici (organolitio, Grignard, organocuprati/reattivi di Gilman), acidi carbossilici, criteri di scelta della disconnessione più opportuna (simmetrie, punti di ramificazione, materiali di partenza commerciali). Preparazione di chetoni asimmetrici.
• Composti carbonilici: disconnessioni 1,1 e 1,2 C–C, regioselettività degli enolati; retrosintesi e sintesi di ketamine e fentanyl.
• Addizione di Michael (1,4) versus addizione diretta (1,2): criteri di chemoselettività in funzione di nucleofilo e accettore.
• Preparazione di alcheni e alchini: reazioni di eliminazione, reazione di Wittig, riduzione con catalizzatore di Lindlar, idratazione di alchini a chetoni.
• Reazione di Diels-Alder: aspetti stereochimici del dienofilo, preparazione di anelli alifatici a sei termini, esempio applicativo (limonene).
• Composti 1,3-difunzionalizzati e dicarbonilici: chemoselettività (reattività relativa di aldeidi e chetoni); retrosintesi e sintesi dell'oxanamide.
• Reazioni intramolecolari di composti carbonilici e uso di composti non enolizzabili.
• Equivalenti degli enoli: enammine, reazione di Mannich; retrosintesi e sintesi di triprolidina, clorfeniramina, fenpropimorph, gingerolo, propoxyphene, biperidene.
• Composti 1,5-difunzionalizzati e anellazione di Robinson.
• Composti nitro: reattività, impiego in cicloaddizioni di Diels-Alder; retrosintesi e sintesi della fencamfamina.
• Interconversione di gruppi funzionali: aggiunta e rimozione di gruppi funzionali (FGA/FGR).
• Composti 1,2-, 1,4- e 1,6-difunzionalizzati: uso di cianidrine, esempi applicativi (fenaglicodolo, difepanolo, fensuccimide).
• Reazioni radicaliche in sintesi organica.
• Strategie generali di disconnessione dei composti carbonilici: esempi conclusivi di applicazione integrata (fentermina, meperidina, nomifensina, cinacalcet, verapamil, dipipanone).

Laboratorio

• Sintesi multistep dell'ibuprofene a partire da isobutilbenzene, condotta attraverso quattro esperienze in successione: acilazione di Friedel-Crafts, riduzione con sodio boroidruro, clorurazione e reazione di Grignard con carbonatazione.
• Per ciascuna tappa sintetica lo studente: allestisce la reazione sotto cappa in condizioni controllate, esegue il monitoraggio dell'andamento di reazione tramite cromatografia su strato sottile (TLC) e tramite HPLC-massa, effettua lo spegnimento (quenching) e l'estrazione liquido-liquido del grezzo di reazione con imbuto separatore, esegue l'essiccamento della fase organica con anidrificante e la successiva filtrazione per gravità, allontana il solvente all'evaporatore rotante e ove necessario purifica il prodotto mediante cromatografia su colonna (impaccamento, caricamento del campione, eluizione a polarità crescente).
• Ogni intermedio isolato viene inoltre caratterizzato tramite preparazione del campione e analisi allo spettrometro NMR e HPLC-Massa
• Il quaderno di laboratorio richiede infine allo studente di ricercare le proprietà chimico-fisiche e le frasi di rischio dei reagenti impiegati e di calcolare le rispettive quantità stechiometriche.

• Stuart Warren, Paul Wyatt - Organic synthesis -The Disconnection Approach, 1st and 2nd Edition - J. Wiley & Sons (1982/2009).
• Stuart Warren, Paul Wyatt - Workbook for Organic Synthesis The Disconnection Approach, 1st and 2nd Edition - J. Wiley & Sons (1982/2009).
• Experimental Organic Chemistry: A Miniscale & Microscale Approach, 6th Edition. John C. Gilbert, Stephen F. Martin. ISBN: 9781305080461
• A Small Scale Approach to Organic Laboratory Techniques, 4th Edition. Donald L. Pavia, George S. Kriz, Gary M. Lampman, Randall G. Engel. ISBN: 9781305253926.

L'apprendimento viene verificato attraverso una prova scritta, seguita — in caso di superamento — da un colloquio orale. La votazione finale è espressa in trentesimi. La verifica dell’apprendimento potrà essere effettuata anche per via telematica, qualora le condizioni lo dovessero richiedere.

Prova scritta: Durata: 120 minuti. Consiste nella risoluzione di esercizi di analisi retrosintetica e di progettazione sintetica di molecole ad attività farmacologica. Il compito comprende due esercizi ‘di sbarramento’, che devono essere svolti correttamente (punteggio ≥4/5 ciascuno) ai fini dell'ammissione al colloquio orale.

Ammissione all'orale: Il candidato è ammesso al colloquio orale se ha ottenuto una votazione scritta ≥18/30 e ha svolto correttamente almeno tre esercizi (punteggio ≥4/5 ciascuno). È prevista l'ammissione con riserva per i candidati con votazione ≥15/30 che abbiano svolto correttamente i due esercizi di sbarramento.

Criteri di valutazione di ciascun esercizio (scala 0–5 punti):

• 5 punti: strategia sintetica/retrosintetica completa, priva di errori, con numero di passaggi adeguato alla complessità della molecola e reagenti correttamente indicati; disconnessioni logicamente motivate e coerenti.
  
• 4 punti: strategia completa e corretta, con lievi imprecisioni o omissioni che non ne compromettono chiarezza o fattibilità.
  
• 3 punti: strategia completa ma con passaggi ridondanti e/o errori minori; sequenza generalmente valida ma migliorabile in efficienza o logica.
  
• 2 punti: strategia completa o parzialmente completa con errori sostanziali in alcune fasi, tali da comprometterne la fattibilità in quelle sezioni.
  
• 1 punto: strategia con passaggi ridondanti e/o errori sostanziali che compromettono il corretto completamento della sequenza in più punti.
• 0 punti: gravi errori in ambito chimico-sintetico.
  

Colloquio orale: Durata media: 20–30 minuti. Verte sugli argomenti del programma e mira ad accertare la padronanza del linguaggio tecnico specifico, la capacità di collegamento tra i temi trattati e la capacità di argomentare le scelte metodologiche adottate nella progettazione di una sintesi. Il colloquio orale prevede inoltre la discussione critica di una delle esperienze di laboratorio svolte durante il corso, sulla base del quaderno di laboratorio individuale, con particolare attenzione alla giustificazione delle scelte sperimentali e all'interpretazione dei dati analitici ottenuti (TLC, HPLC-MS, NMR). Questa componente concorre alla valutazione complessiva del colloquio orale.

Corrispondenza voto finale (in trentesimi): 

Non idoneo

• Conoscenza e comprensione: carenze significative sui contenuti fondamentali del corso e sulle tecniche di base di laboratorio di sintesi.
• Capacità di analisi e sintesi: irrilevante; non supera i requisiti minimi.
• Utilizzo di riferimenti/linguaggio: completamente inappropriato.

18-20

• Conoscenza e comprensione: modesta, con imperfezioni evidenti nell'analisi retrosintetica e conoscenza approssimativa delle tecniche di base di laboratorio (sintesi, purificazione, identificazione).
• Capacità di analisi e sintesi: appena sufficiente; applicazione poco autonoma delle strategie sintetiche.
• Utilizzo di riferimenti/linguaggio: poco sviluppato.

21-23

• Conoscenza e comprensione: poco più che sufficiente, sia nell'analisi retrosintetica sia nella descrizione delle tecniche sperimentali di sintesi e purificazione.
• Capacità di analisi e sintesi: discreta; argomenta in modo logico e coerente le scelte sintetiche.
• Utilizzo di riferimenti/linguaggio: appropriato per gli argomenti principali.

24-26

• Conoscenza e comprensione: buona, sia degli aspetti teorici retrosintetici sia delle procedure sperimentali di laboratorio.
• Capacità di analisi e sintesi: buone capacità di individuare e confrontare strategie sintetiche alternative e di collegarle alle relative metodiche di esecuzione pratica.
• Utilizzo di riferimenti/linguaggio: coerente ed esposto con proprietà di linguaggio.

27-29

• Conoscenza e comprensione: più che buona; integra con sicurezza la pianificazione retrosintetica con le tecniche di base di sintesi, purificazione e caratterizzazione.
• Capacità di analisi e sintesi: notevoli capacità di analisi retrosintetica e di collegamento tra teoria e pratica di laboratorio.
• Utilizzo di riferimenti/linguaggio: approfondito.

30-30 e lode

• Conoscenza e comprensione: ottima, sia nella pianificazione teorica delle sintesi sia nella padronanza delle tecniche di base di laboratorio.
• Capacità di analisi e sintesi: notevoli capacità critiche; individua autonomamente strategie sintetiche efficienti anche per molecole complesse e ne discute criticamente la fattibilità sperimentale.
• Utilizzo di riferimenti/linguaggio: significativi approfondimenti; esposizione fluente con linguaggio tecnico appropriato.

• Preparazione di un analogo del cilomilast, chetoni asimmetrici, uso dell'acetilene, preparazione di ammine, agenti riducenti.
• Preparazione di un analogo dell'ibuprofene, composti nitro, cromatografia.
• Preparazione del salbutamolo e della venlafaxina, reazione di Wittig, preparazione di ammidi, disconnessioni 1,2-diX, gruppi protettori delle ammine, cromatografia su silice in fase diretta e inversa, diagrammi pC-pH.
• Preparazione di un analogo dell'MDMA (derivato della parametrina) e della pridopidina, gruppi protettori, preparazione di aldeidi, spirocicli, pompe da vuoto.
• Preparazione della loperamide e di un analogo del clorambucile, aldeidi, preparazione di composti simmetrici, aggiunta di gruppi funzionali (FGA), disconnessioni 1,4-diCO, HPLC.
• Preparazione di un analogo dell'ibuprofene e dell'aloperidolo, morfoline, composti insaturi, composti β-idrossilici, composti diamminici.
• Preparazione della clorfeniramina, reazione di Mannich, sistemi di riscaldamento e raffreddamento.
• Preparazione del propoxifene (vinilogo della procaina), ammine secondarie, composti spiro, dieni, chetoni ciclici, disconnessioni 1,6-diCO, bagni di raffreddamento.
• Preparazione dell'embramina, dell'omefentanil, della fenossibenzamina e della dobutamina, uso del gruppo nitro, ammine primarie, ammine cicliche, cromatogramma.
• Preparazione di un analogo della lefetamina, dell'allilprodina e della venlafaxina, reazione di Diels-Alder, composti 1,6-difunzionalizzati, introduzione di eterocicli saturi, estrazione.
• Preparazione di analoghi del diclofenac, del cilomilast e del metadone, anestetici locali.
• Preparazione della cinnarizina e di analoghi del labetalolo, della citronellale e del buspirone, derivati spiro, lattoni.
• Preparazione del fentanyl, disconnessioni 1,3-diX.
• Preparazione del cinacalcet e del pregabalin, cicli alifatici.
• Preparazione di un intermedio del pimobendan e di analoghi del fluparoxano, del ladostigil, del tramadolo e della mazapertina, alcheni cis, uso del benzilcianuro, estrazione liquido-liquido.
• Preparazione dell'exetidina e di intermedi della levocabastina, della lercanidipina, della ketamina e del verapamil.
• Preparazione della benserazide, del difenossilato e dell'ebastina, sintesi di diammine, composti carbonilici, gruppi funzionali, apparato Dean-Stark.
• Preparazione del bupropione, derivati nitro, farmaci colinergici.
• Preparazione di un derivato della mianserina e di analoghi dell'ossilofrina, del citalopram e della nimesulide, derivati piperazinici, intermedio della ketamina.
• Preparazione di derivati del tramadolo e sintesi di feromoni, interconversione (FGI) e aggiunta (FGA) di gruppi funzionali, alcheni trans, disconnessioni 1,1 C-C.